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Es hora de cambiar nuestra visión de la sensibilidad de la prueba Covid-19.La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la comunidad científica se centran actualmente casi exclusivamente en la sensibilidad de detección, que mide la capacidad de un único método de detección para detectar proteínas virales o moléculas de ARN.Fundamentalmente, esta medida ignora el contexto de cómo usar la prueba.Sin embargo, cuando se trata de la detección generalizada que Estados Unidos necesita tan desesperadamente, el contexto es crucial.La pregunta clave no es qué tan bien se puede detectar una molécula en una sola muestra, sino ¿se puede detectar la infección de manera efectiva en la población al reutilizar la prueba dada como parte de la estrategia de detección general?La sensibilidad del plan de prueba.
Los programas de pruebas convencionales pueden actuar como una especie de filtro de Covid-19 al identificar, aislar y filtrar a las personas actualmente infectadas (incluidas las personas asintomáticas).Medir la sensibilidad de un plan de prueba o filtro requiere que consideremos la prueba en el contexto: frecuencia de uso, quién se usa, cuándo funciona durante el proceso de infección y si es efectivo.Los resultados se devolverán a tiempo para evitar la propagación.1-3
La trayectoria de infección de una persona (línea azul) se muestra en el contexto de dos programas de vigilancia (círculos) con diferente sensibilidad analítica.A menudo se realizan ensayos de baja sensibilidad analítica, mientras que los ensayos de alta sensibilidad analítica son raros.Ambos esquemas de prueba pueden detectar la infección (círculo naranja), pero a pesar de su menor sensibilidad analítica, solo la prueba de alta frecuencia puede detectarla dentro de la ventana de propagación (sombra), lo que lo convierte en un dispositivo de filtro más efectivo.La ventana de detección de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (verde) antes de la infectividad es muy corta, y la ventana correspondiente (púrpura) que puede detectarse mediante la PCR después de la infección es muy larga.
Pensar en los efectos del uso repetido es un concepto familiar para los médicos y las agencias reguladoras;se invoca cada vez que medimos la eficacia de un plan de tratamiento en lugar de una sola dosis.Con el desarrollo acelerado o la estabilización de los casos de Covid-19 en todo el mundo, necesitamos cambiar urgentemente nuestra atención de la atención limitada a la sensibilidad analítica de la prueba (el límite inferior de su capacidad para detectar correctamente la concentración de moléculas pequeñas en la muestra ) y la prueba El programa está relacionado con la sensibilidad de detección de infecciones (las personas infectadas entienden la posibilidad de infectarse a tiempo para filtrarlas fuera de la población y evitar que se propaguen a otros).La prueba en el punto de atención, que es lo suficientemente económica y puede usarse con frecuencia, tiene una alta sensibilidad para detectar infecciones que toman medidas oportunas sin tener que alcanzar el límite analítico de la prueba de referencia (ver figura).
Las pruebas que necesitamos son fundamentalmente diferentes de las pruebas clínicas actualmente en uso, y deben evaluarse de manera diferente.El ensayo clínico está diseñado para personas con síntomas, no requiere bajo costo y requiere alta sensibilidad analítica.Siempre que haya una oportunidad de prueba, se puede devolver un diagnóstico clínico definitivo.Por el contrario, las pruebas en programas de vigilancia efectivos para reducir la prevalencia de virus respiratorios en la población deben arrojar resultados rápidamente para limitar la transmisión asintomática, y deben ser lo suficientemente baratas y fáciles de realizar para permitir pruebas frecuentes, varias veces a la semana.La propagación del SARS-CoV-2 parece ocurrir unos días después de la exposición, cuando la carga viral alcanza su punto máximo.4 Este punto en el tiempo aumenta la importancia de la alta frecuencia de las pruebas, porque las pruebas deben usarse al comienzo de la infección para evitar la propagación continua y reducir la importancia de lograr el límite molecular muy bajo de las pruebas estándar.
De acuerdo con varios criterios, la prueba clínica estándar de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) falla cuando se usa en protocolos de vigilancia.Después de la recolección, las muestras de PCR generalmente deben transportarse a un laboratorio centralizado compuesto por expertos, lo que aumenta los costos, reduce la frecuencia y puede retrasar los resultados uno o dos días.El costo y el esfuerzo necesarios para realizar pruebas con pruebas estándar significa que la mayoría de las personas en los EE. UU. nunca se han hecho la prueba, y el corto tiempo de respuesta significa que incluso si los métodos de vigilancia actuales pueden identificar a las personas infectadas, aún pueden propagar la infección durante varios días.Anteriormente, esto limitaba el impacto de la cuarentena y el seguimiento de contactos.
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estiman que para junio de 2020, la cantidad de casos de Covid-19 detectados en los Estados Unidos será 10 veces mayor que la cantidad de casos detectados.5 En otras palabras, a pesar del monitoreo, los esquemas de prueba actuales solo pueden detectar una sensibilidad del 10% como máximo y no pueden usarse como un filtro Covid.
Además, después de la etapa transmisible, se describe claramente la cola larga de ARN positivo, lo que significa que, si no la mayoría, muchas personas usan una alta sensibilidad analítica para detectar la infección durante la vigilancia de rutina, pero ya no son infecciosas en el momento de la detección. .Detección (ver imagen).2 De hecho, una encuesta reciente de The New York Times encontró que en Massachusetts y Nueva York, más del 50 % de las infecciones descubiertas a través de la vigilancia basada en PCR tienen un umbral de ciclo de PCR entre 30 y 30 segundos., lo que indica que el recuento de ARN viral es bajo.Aunque los recuentos bajos pueden indicar una infección temprana o tardía, la mayor duración de las colas positivas para ARN indica que la mayoría de las personas infectadas se identificaron después del período de infección.Crucial para la economía, también significa que a pesar de que han pasado la etapa de transmisión infecciosa, miles de personas siguen en cuarentena durante 10 días después de la prueba de ARN positivo.
Para detener de manera efectiva este filtro de Covid pandémico, debemos probarlo para habilitar una solución que atrape la mayoría de las infecciones pero que siga siendo infecciosa.Hoy en día, estas pruebas existen en forma de pruebas de antígeno de flujo lateral rápido, y están a punto de aparecer las pruebas de flujo lateral rápido basadas en la tecnología de edición de genes CRISPR.Estas pruebas son muy baratas (<5 USD), se pueden realizar decenas de millones o más de pruebas cada semana y se pueden realizar en casa, lo que abre la puerta a una solución eficaz de filtrado de Covid.La prueba de antígeno de flujo lateral no tiene un paso de amplificación, por lo que su límite de detección es 100 o 1000 veces mayor que la prueba de referencia, pero si el objetivo es identificar a las personas que actualmente están propagando el virus, esto es en gran medida irrelevante.El SARS-CoV-2 es un virus que puede crecer rápidamente en el cuerpo.Por lo tanto, cuando el resultado de la prueba PCR de referencia es positivo, el virus crecerá exponencialmente rápidamente.Para entonces, el virus puede tardar horas en lugar de días en crecer y alcanzar el umbral de detección de las pruebas instantáneas baratas y rápidas disponibles actualmente.Después de eso, cuando las personas obtienen resultados positivos en ambas pruebas, se puede esperar que sean infecciosas (ver figura).
Creemos que los programas de pruebas de vigilancia que pueden cortar suficientes cadenas de transmisión para reducir la transmisión comunitaria deberían complementar en lugar de reemplazar nuestras pruebas de diagnóstico clínico actuales.Una estrategia imaginativa puede aprovechar estas dos pruebas, usando pruebas a gran escala, frecuentes, baratas y rápidas para reducir los brotes, 1-3 usando una segunda prueba rápida para diferentes proteínas o usando una prueba PCR de referencia para confirmar un resultado positivo.La campaña de concientización pública también debe transmitir cualquier tipo de factura de prueba negativa que no implique necesariamente salud, para alentar el distanciamiento social continuo y el uso de máscaras.
La autorización de uso de emergencia (EUA) Abbott BinaxNOW de la FDA a fines de agosto es un paso en la dirección correcta.Es la primera prueba de antígeno rápida y sin instrumentos para obtener una EUA.El proceso de aprobación enfatiza la alta sensibilidad de la prueba, que puede determinar cuándo es más probable que las personas propaguen la infección, lo que reduce el límite de detección requerido en dos órdenes de magnitud del punto de referencia de la PCR.Estas pruebas rápidas ahora deben desarrollarse y aprobarse para uso doméstico a fin de lograr un verdadero programa de vigilancia del SARS-CoV-2 en toda la comunidad.
Actualmente, no existe una vía de la FDA para evaluar y aprobar la prueba para su uso en un plan de tratamiento, no como una sola prueba, y no hay potencial de salud pública para reducir la transmisión comunitaria.Las agencias reguladoras aún se enfocan solo en las pruebas de diagnóstico clínico, pero si su propósito declarado es reducir la prevalencia del virus en la comunidad, se pueden aplicar nuevos indicadores a las pruebas de evaluación basadas en el marco epidemiológico.En este enfoque de aprobación, las compensaciones entre la frecuencia, el límite de detección y el tiempo de respuesta pueden anticiparse y evaluarse adecuadamente.1-3
Para derrotar a Covid-19, creemos que la FDA, los CDC, los Institutos Nacionales de Salud y otras agencias deben fomentar la evaluación estructurada de las pruebas en el contexto de los programas de prueba planificados para averiguar qué programa de prueba puede proporcionar el mejor filtro de Covid.El uso frecuente de pruebas baratas, simples y rápidas puede lograr este objetivo, incluso si su sensibilidad analítica es mucho más baja que la de las pruebas de referencia.1 Tal esquema también puede ayudarnos a prevenir el desarrollo de Covid.
Escuela Chenchen de Salud Pública de Boston Harvard (MJM);y la Universidad de Colorado Boulder (RP, DBL).
1. Larremore DB, Wilder B, Lester E, etc. Para la vigilancia de COVID-19, la sensibilidad de la prueba es superada solo por la frecuencia y el tiempo de respuesta.8 de septiembre de 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2).Preimpresión.
2. Paltiel AD, Zheng A, Walensky RP.Evaluar la estrategia de detección de SARS-CoV-2 para permitir la reapertura segura de los campus universitarios en los Estados Unidos.JAMA Ciber Abierto 2020;3(7): e2016818-e2016818.
3. Chin ET, Huynh BQ, Chapman LAC, Murrill M, Basu S, Lo NC.La frecuencia de las pruebas de rutina para COVID-19 en entornos de alto riesgo para reducir los brotes en el lugar de trabajo.9 de septiembre de 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.30.20087015v4).Preimpresión.
4. He X, Lau EHY, Wu P, etc. Dinámica temporal de la eliminación de virus y capacidad de transmisión de COVID-19.Nat Med 2020;26:672-675.
5. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.Transcripción de la sesión informativa telefónica actualizada de los CDC sobre COVID-19.25 de junio de 2020 (https://www.cdc.gov/media/releases/2020/t0625-COVID-19-update.html).
La trayectoria de infección de una persona (línea azul) se muestra en el contexto de dos programas de vigilancia (círculos) con diferente sensibilidad analítica.A menudo se realizan ensayos de baja sensibilidad analítica, mientras que los ensayos de alta sensibilidad analítica son raros.Ambos esquemas de prueba pueden detectar la infección (círculo naranja), pero a pesar de su menor sensibilidad analítica, solo la prueba de alta frecuencia puede detectarla dentro de la ventana de propagación (sombra), lo que lo convierte en un dispositivo de filtro más efectivo.La ventana de detección de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (verde) antes de la infectividad es muy corta, y la ventana correspondiente (púrpura) que puede detectarse mediante la PCR después de la infección es muy larga.
Hora de publicación: 11-mar-2021